LOS ANTIDEPRESIVOS

Introducción

Los medicamentos utilizados para el tratamiento de la depresión se denominan "antidepresivos". Para tener una idea global del tema, vamos a revisar inicialmente algunas de las características de los trastornos del estado de ánimo, especialmente las del llamado "episodio depresivo mayor" (es válido hacer una aclaración en este momento, cuando hablamos de "Episodio Depresivo Mayor" no nos referimos a "Depresión Mayor Unipolar" como entidad clínica), luego hablaremos de la epidemiología, así como de la llamada hipótesis amínica de la depresión (la hipótesis neuroquímica que mejor explica, aunque no lo hace totalmente) las observaciones neurobiológicas y clínicas de este trastorno. Posteriormente, abordaremos cada uno de los principales grupos de antidepresivos:
[1] Los antidepresivos duales, que son las moléculas más usadas en la actualidad.
[2] Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que eran los de más uso hasta la aparición de los duales.
[3] Los cíclicos, que han sido los antidepresivos de mayor uso hasta la introducción de los ISRS, que los desplazaron por ser un grupo de fármacos más seguro que éstos.
[4] Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs), que aunque son fármacos muy efectivos, siempre ocuparon un segundo plano debido a sus efectos secundarios y a su interacción con otros fármacos, y especialmente su interacción con la tiramina, una sustancia presente en muchos alimentos; interacción que provoca una crisis hipertensiva muchas veces fatal.

También incluiremos un apartado específico para abordar el problema de la demora en los efectos clínicos de los antidepresivos. Desde el inicio del tratamiento hasta los primeros signos de mejoría pasan unas dos semanas.

Un apartado final, anterior a las referencias (la mayoría corresponde a lecturas recomendadas), está dedicado a tratar aspectos diversos del uso de los antidepresivos, tales como: la ausencia de respuesta al tratamiento que se observa en algunos pacientes, la relación entre farmacoterapia y psicoterapia en el caso de la depresión, el problema del mantenimiento y la prevención.

La depresión

La depresión clínica es un trastorno del estado de ánimo que, según los manuales de diagnóstico y clasificación vigentes en la actualidad, se caracteriza por la presencia de al menos uno de estos dos síntomas cardinales:

1. Estado de ánimo deprimido.
2. Pérdida generalizada de interés o de la capacidad para experimentar placer.

Otros síntomas frecuentes son: pérdida o aumento de peso, insomnio o sueño excesivo, agitación o enlentecimiento psicomotores, fatiga o pérdida de energía, sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o inapropiados, disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, e ideación suicida recurrente. Como se puede apreciar, algunos de los síntomas, p. ej., los relacionados con el peso, pueden tener signos opuestos (pérdida o aumento); dependiendo del paciente concreto se tratará de uno u otro caso. La razón para esta dualidad es desconocida.

Es posible que el cuadro que acabamos de describir corresponda a una vía final común de causas diferentes y que la evolución a partir de ese momento pueda ser también variada. Cada día son más los especialistas que utilizan los mencionados síntomas dentro de un conjunto de criterios para realizar el diagnóstico, lo cual nos ha permitido tener un lenguaje comun para que tanto aquí como en cualquier otra parte del mundo, una persona que posea esos síntomas pueda ser diagnosticada como depresión.

Es importante distinguir entre diversos estados depresivos, y tener claro el concepto de depresión, pues se ha abusado mucho de dicho diagnóstico y en no pocas oportunidades es un diagnóstico hecho a la ligera. Algo que merece ser destacado es el hecho que las caídas de ánimo pasajeras que todo el mundo experimenta no constituyen depresión, y es probable que, dichas caídas, jueguen algún papel adaptativo en nuestra interacción con el ambiente o la regulación del medio interno.

La depresión tiene una causa multifactorial. La evidencia disponible a la fecha es suficiente para afirmar que existe una anomalía que determina una erronea expresión genética que lleva a la síntesis de proteínas anómalas que nos predisponen a experimentar las depresiones, a esto se suman otros factores (psicológicos, ambientales, etc). Es decir, es una enfermedad multifactorial.

El primer episodio depresivo es particularmente importante porque puede tener importantes repercusiones sobre nuestra vida y la calidad de la misma. Veamos:

• lo primero que tenemos que tener en mente es que ese episodio de depresión no es para toda la vida, más tarde (sin tratamiento) o más temprano (con el tratamiento adecuado) va a desaparecer, y la persona puede quedar sin síntomas o con algunos síntomas leves que no son lo suficientemente numerosos e intensos como para considerarse como depresión, pero si para afectar la calidad de vida.
• Se ha hablado mucho del efecto neurodegenerativo de la depresión, esto quiere decir que cuando una persona está deprimida, se activan mecanismos químicos que llevan a la muerte de las células nerviosas (o neuronas). Es como si las neuronas cometieran suicidio, y mientras más tiempo pasemos deprimidos, mayor pérdida neuronal vamos a experimentar.
• hay personas que se deprimen una vez la vida y nunca se vuelven a deprimir, a esto se le conoce como depresión unipolar; sin embargo hay un número mucho más importante de personas que vuelven a deprimirse varias veces o presentan sintomas que pueden ir leves dificilmente perceptibles a severos e incapacitantes de hipomanía o manía, a esto se le conoce como depresión bipolar.
  • Es importante diferenciar entre una y otra porque el tratamiento es muy distinto (vea el artículo sobre depresión bipolar)
• Otro punto que merece ser destacado es sobre la importancia de diferenciar entre lo que es una depresión unipolar y una depresión bipolar.
  • en primer lugar porque se está cuestionando cada vez más la existencia de la depresión unipolar como tal. La siguiente imagen muestra los resultados de un estudio epidemiológico realizado hace algunos años en chicago, dirigido por Goldberg y cols., donde a un grupo de pacientes bipoolares los siguieron durante 15 años y para sorpresa de los investigadores, más del 60% habían virado a bipolares despues de 15 años de seguimiento.
    
    Viendo el comportamioento de esa línea, ¿qué pasaría si el estudio fuese a 20 o 25 años?
  • La realidad es que no es que los pacientes se conviertan en bipolares, sino que siempre fueron bipolares pero estaban erroneamente diagnosticados.
  • Y es importante hacer esta distinción porque de esto depende el tratamiento del paciente, un diagnóstico erróneo conduce a un tratamiento errado... Y la depresión bipolar no se trata con antidepresivos.

La epidemiología proporciona datos interesantes acerca de la depresión. Para su inicio no hay edad, si bien es cierto que a esta afirmación hay que hacerle algunas observaciones:

• A más temprana edad de inicio mayor posibilidades de que sea depresión bipolar.
• La edad de inicio más frecuente es entre los 20 y 30 años de edad.
• Si nunca se ha deprimido, a mayor edad, menos riesgo de deprimirse

Al parecer el riesgo de depresión es independiente de la raza, ubicación geográfica, nivel de estudios, status socioeconómico, estado civil, etc.

Hay diferencias de género paro aún no están muy claras las causas, sin embargo el diagnóstico se hace con más frecuencia en mujeres que en hombres (lo que más peso tiene en la actualidad para explicar esta situación es el hecho que la mujer consulta más frecuentemente que el hombre)

Sabemos que la depresión en última instancia es la expresión de un desbalance químico en el cerebro, la época en que se creía que la depresión era causada por factores externos (depresión exógena) fue superada hace ya varios años, hoy sabemos que es una enfermedad orgánica que necesita tratamiento específico.

La decisión de dar o no tratamiento farmacológico a un paciente concreto hoy en día no ofrece dudas, pues desde que se conoce que la depresión es una enfermedad neurodegenerativa, no se justifica el no uso de medicamentos para su tratamiento, por ello actualmente se tiende a no considerar ético dejar sin medicación a los pacientes con diagnóstico de episodio depresivo mayor, debido al efecto neurodegenerativo de este trastorno. Sólo hay que hacer una salvedad: En pacientes bipolares, el uso de antidepresivos es contraproducente por varios motivos:

1. Aumentan la frecuencia de ciclado
2. Favorece la aparición de episodios mixtos
3. Puede desencadenar un episodio maníaco (viraje a manía)

Y es aquí donde verdaderamente radica el problema: diferenciar entre depresión unipolar y bipolar.

El problema s mucho más grave de lo que parece:

• Para el clínico, el problema es detectar cuales pacientes de los que presentan un episodio depresivo son bipolares; y
• para los pacientes, es si su psiquiatra es capaz de diferenciar entre una depresión unipolar y una depresión bipolar.

¿Cuáles son los tipos de antidepresivos disponibles hoy en día?

Antidepresivos duales - Inhibidores de la recaptura de Serotonina y Norepinefrina (IRSNe)

Como su nombre lo indica, estas moléculas se caracterizan por su acción selectiva sobre la transmisión de serotonina y nor-adrenalina.

Los fármacos que integran este grupo constituyen las moléculas más nuevas y son los antidepresivos más efectivos disponibles en la actualidad.

Las moléculas que integran este grupo son (ordenados alfabéticamente, no por su efectividad, potencia u otra razón):

• DULOXETINA
• MILNACIPRAM
• MIRTAZAPINA - a veces la mirtazapina se ubica en un grupo aparte, por características propias de esta molécula.
• NEFAZODONA y
• VENLAFAXINA.

En general estos fármacos son bien tolerados y poseen un adecuado perfil de seguridad y eficacia.

Los efectos secundarios son similares a los producidos por los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, agregando algunos efectos noradrenérgicos sobre todo de tipo cardiovascular.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Los fármacos de este grupo (CITALOPRAM - ESCITALOPRAM - FLUOXETINA - FLUVOXAMINA - PAROXETINA - SERTRALINA) son estructuralmente muy diversos, lo que determina un comportamiento en el organismo también muy variado.

Estos antidepresivos son fármacos que bloquean la recaptación del neurotransmisor serotonina.

Las indicaciones de los ISRS reúnen ciertas particularidades. Estos fármacos son de primera elección para la bulimia y el trastorno obsesivo-compulsivo. Hay especialistas que también lo recomiendan para las crisis de angustia, la agorafobia asociada con crisis de angustia y la agresión o conducta impulsiva. Debido a que los efectos secundarios son inapreciables en muchos pacientes, se puede continuar la administración durante largos periodos de tiempo, en tratamiento profiláctico, una vez que han remitido los síntomas que originaron la terapia.

Algunos efectos secundarios de estos medicamentos son importantes, como agitación y acatisia (los pacientes que los presentan tienen una incansable actividad motora). También hay pacientes que presentan disfunciones sexuales, como anorgasmia en mujeres y eyaculación retardada en hombres. Del conjunto de los efectos secundarios de los ISRS destaca una ausencia, no se encuentra entre ellos la ganancia de peso (a algunos incluso les achacan una acción anorexígena, la cual no suele reflejarse en el peso).

Antidepresivos Cíclicos

Hace algunos años este grupo era más homogéneo, estaba constituido por los llamados tricíclicos. Con el tiempo, la heterogeneidad de sustancias ha obligado a buscar un nombre que permita incluir diferentes subgrupos. A veces el nombre elegido es el de heterocíclicos en lugar de cíclicos, que es como aquí se les llama:

• Monocíclicos:
  • BUPROPION
• Bicíclicos:
  • VILOXACINA
  • ZIMELIDINA
• Tricíclicos:
  • AMITRIPTILINA
  • AMOXAPINA
  • CLOMIPRAMINA
  • DESIPRAMINA
  • DOXEPINA
  • IMIPRAMINA
  • NORTRIPTILINA
  • PROTRIPTILINA
  • TRIMIPRAMINA
• Tetracíclicos:
  • MAPROTILINA
  • MIANSERINA

Estos antidepresivos se absorben completamente en el intestino. No se han encontrado ventajas con vías de administración distintas a la oral. Cuando se administran así, y en dosis única, el pico de máxima concentración plasmática se consigue entre 2 y 8 horas después de la toma. Cuando la administración es continuada el pico aparece unas horas más tarde. Estas sustancias llegan muy bien al cerebro, pues debido a que son muy solubles en grasas atraviesan muy bien la barrera hematoencefalica. La eliminación es muy variable, en doble sentido:

• Hay fármacos con una vida media más corta, como el bupropión (10-15 horas), y otros con vida media más larga, como la protriptilina (79-90 horas).
• Las diferencias individuales en la rapidez de eliminación de un mismo principio activo son enormes.

Los antidepresivos cíclicos inhiben la recaptura de noradrenalina y serotonina fundamentalmente; cada tipo concreto de sustancia actúa más sobre uno de los neurotransmisores o sobre el otro. El efecto de esta acción redunda en una mayor disponibilidad de neurotransmisor en el espacio sináptico (el espacio entre una y otra neurona) donde puede ser utilizado en la comunicación neuronal. La administración continuada añade otros cambios en las sinapsis (la sinapsis incluye a la neurona que libera al neurotransmisor, el espacio al que es liberado y la neurona que recibe esta substancia). A partir de unas dos semanas se produce:

1. Disminución de la sensibilidad de los receptores de adrenalina (tanto lo que se ubican en la neurona presinaptica como los ubicado en la neurona postsináptica).
2. Aumenta la sensibilidad de los receptores de dopamina ubicados en la neurona presináptica.
3. Aumenta la liberación de noradrenalina.
4. Se producen cambios en la sensibilidad de los receptores de serotonina.

Efectos Secundarios de los Antidepresivos heterocíclicos:

• ANTICOLINERGICOS:
  • Sequedad de boca
  • Estreñimiento
  • Retención urinaria
  • Visión borrosa
  • Glaucoma
  • Sedación
  • Psicosis anticolinérgica
• OTROS
  • Caída de la presión arterial al hacer cambios brusco de movimiento (especialmente alincorporarnos luego de estar acostados).
  • Toxicidad para el corazón
  • Somnolencia o insomnio
  • Sedación
  • Manía
  • Aumento de peso
  • Disfunción sexual
  • Ictericia
  • Trastornos del movimiento

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs)

• CLASIFICACIÓN DE LOS IMAO's
  • IRREVERSIBLES
  • NO SELECTIVOS
    • Isorcarboxacida
    • Fenelcina
    • Tranilcipromina
    • Iproniacida
  • SELECTIVOS
    • IMAO-A
      • Clorgilina
    • IMAO-B
      • Deprenil
      • Pargilina
• REVERSIBLES
  • Moclobemida (RIMA)

La monoaminooxidasa (MAO) es una enzima distribuida ampliamente por todo el cuerpo, en el interior de las células, cuya función es la de inactivar aminas. Hay dos formas (isoenzimas) principales de MAO, la MAO-A que destruye la noradrenalina y la serotonina; y la MAO-B con poca afinidad por esas dos sustancias. Las dos isoenzimas metabolizan a la dopamina. Los IMAO's inhiben la acción catalizadora de la MAO. Los primeros fármacos de este grupo fueron descubiertos en los años cincuenta al observar el efecto eutímico que tenían en los enfermos de tuberculosis. Los primeros obtenidos no eran selectivos (actúan de manera no selectiva sobre los dos tipos de MAO), luego se consiguieron sustancias que actúan preferentemente sobre la MAO-A o la MAO-B. Conviene aclarar que la mayoría de los IMAO's se les llama irreversibles porque ejercen una acción inhibitoria duradera (de una a dos semanas generalmente) sobre la MAO. En el caso de la moclobemida (reversible) la síntesis de MAO se recupera a niveles biológicamente significativos pasadas 16-20 horas de su retirada.

• EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS IMAOs
  • ANTICOLINERGICOS
    • Sequedad de boca
    • Estreñimiento
    • Retención urinaria
    • Visión borrosa
  • RELACIONADOS CON EL SNC
    • Agitación
    • Irritabilidad
    • Acatisia
    • Temblor
    • Somnolencia diurna
    • Insomnio
    • Hipomanía
  • HEPATICOS
    • Ictericia
  • CARDIOVASCULARES
    • Hipotensión postural
    • Taquicardia
    • Crisis hipertensivas

Estos fármacos son tan efectivos como los cíclicos para el tratamiento de los episodios depresivos. Sin embargo, su uso se ve complicado fundamentalmente por la interacción con la tiramina, una sustancia presente en una larga lista de alimentos, muchos de ellos frecuentes. Esta interacción provoca una crisis hipertensiva que puede ser fatal.Para ayudar a los pacientes a eliminar de su dieta los alimentos con tiramina se les suele dar por escrito una lista detallada de aquellos productos que la poseen.

La demora de los efectos clínicos

El efecto terapéutico de todos los antidepresivos es demorado. La mejoría debida al tratamiento no se observa hasta luego de unas dos semanas desde el inicio de la administración. Antes de considerar un tratamiento como ineficaz se recomienda el paso de unas 6-8 semanas continuadas de tratamiento.

La elevación fisiológicamente significativa de niveles de monoaminas en el espacio sináptico es alcanzable por la acción de los antidepresivos en un corto periodo de tiempo, que es generalmente en ctesión de minutos, mientras que la mejoría clínica requiere un tiempo más prolongado. Estudios clínicos han demostrado que la mejoría clínica, al inicio del tratamiento, se debe a un efecto placebo.

Para que se presente el efecto terapéutico deben haber cambios en la sinapsis que modifican la cantidad de receptores.

Ausencia de respuesta

Aproximadamente un tercio (variable según los estudios) de los pacientes que son tratados con antidepresivos no responden adecuadamente al tratamiento. Las razones pueden ser variadas, entre las más importantes se incluyen:

• Dosificación inapropiada
• Mal cumplimiento del tratamiento
• Depresión bipolar
• interacciones farmacológicas

Bibliografía

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